IodoCarb – ett nytt effektivt läkemedel mot KOL

Bakgrund
Kronisk Obstruktiv Lungsjukdom (KOL) är en folksjukdom med mer än 500 000 sjuka bara i Sverige. I hela världen finns det 400 miljoner KOL-sjuka, motsvarande en prevalens på 11,7 % för personer som är 30 år och äldre1. Patienterna drabbas av successivt försämrad kondition, tilltagande andnöd, hosta, slemproduktion och en rad andra symptom. Även om patienterna erhåller all befintlig behandling, fortsätter vanligtvis försämringen av lungfunktionen obönhörligt. Närmare 3 000 patienter dör av KOL varje år i Sverige, och omkring 3 miljoner i hela världen.
1. Davies Adeloye et al. Global and regional estimates of COPD prevalence: Systemic review and meta-analysis. J Glob Health. 2015 Dec; 5(2): 020415.

Orsaker till KOL
Man har länge känt till att tobaksrökning kraftigt ökar risken för att utveckla KOL. Tobaksrök innehåller många skadliga och irriterande ämnen såsom kolmonoxid, nikotin och tjära. Det finns även betydande mängder tungmetaller i röken såsom bly, kadmium och kvicksilver1. Man vet inte idag vilken komponent i röken som är mest skadlig för lungorna.

Idag drabbas allt fler människor av KOL utan att ha rökt. Det har därför blivit uppenbart att även andra faktorer påverkar lungorna negativt. Man anser nu att även olika luftföroreningar är riskfaktorer för att utveckla KOL2.
1. M. Chiba and R. Masironi. Toxic and trace elements in tobacco and tobacco smoke. Bull World Health Organ. 1992; 70(2): 269–275.
2. Li Li, Jun Yang, Yun-Feng Song, Ping-Yan Chen & Chun-Quan Ou. The burden of COPD mortality due to ambient air pollution in Guangzhou, China. Scientific Reports 6, Article number: 25900 (2016).

Hypotes
PharmaLundensis projekt bygger på hypotesen att tobaksrökens innehåll av tungmetaller som bly, kadmium och kvicksilver spelar en nyckelroll vid utvecklingen av KOL1 + 2. Ett klart statistiskt samband mellan obstruktiv lungsjukdom och kadmium och bly i blodet har tidigare rapporterats3. När rök inandas, kommer en betydande mängd tungmetaller som kvicksilver (Hg) att kvarstanna i luftvägsepitelcellerna, eftersom de har en hög oxidativ kapacitet4. Epitelcellerna omvandlar Hg0 till Hg2 + som sedan fångas inom dem. Uppbyggnaden av tungmetaller från röken hämmar en viktig avslappnande mekanism som är lokaliserad till epitelet. Det har tidigare visats av Dr Staffan Skogvall att en specifik typ av epitelceller i luftvägarna, så kallade neuroepiteliala endokrina (NEE) celler, släpper ut en kraftfull avslappnande faktor som normalt håller luftvägarna öppna5. Enligt hypotesen minskar frisättningen av denna avslappnande faktor när tungmetaller byggs upp i epitelcellerna som ett resultat av rökning, vilket leder till en gradvis stängning av de små luftvägarna. Detta orsakar den obstruktiva luftvägssjukdomen som är typisk för KOL.

1. M. Chiba and R. Masironi. Toxic and trace elements in tobacco and tobacco smoke. Bull World Health Organ. 1992; 70(2): 269–275.

2. Suzuki T, Shishido S, Urushiyama K. Mercury in cigarettes. Tohoku J Exp Med. 1976 Aug;119(4):353-6.
3. Haala K.Rokadia, ShikharAgarwal,Serum Heavy Metals and Obstructive Lung Disease: Results From the National Health and Nutrition Examination Survey. Volume 143, Issue 2, February 2013, Pages 388-397.
4. Khayat A, Dencker L.Whole body and liver distribution of inhaled mercury vapor in the mouse: influence of ethanol and aminotriazole pretreatment. J Appl Toxicol. 1983 Apr;3(2):66-74.
5. Skogvall S, Korsgren M, Grampp W. Evidence that neuroepithelial endocrine cells control the spontaneous tone in guinea pig tracheal preparations. J Appl Physiol. 1999 Mar;86(3):789-98.

Ny, effektiv behandling av KOL med Iodocarb
PharmaLundensis KOL-behandling Iodocarb är en substans som effektivt binder och eliminerar tungmetaller från kroppen. Iodocarb består av aktivt kol som har adsorberat jod. Aktivt kol används allmänt inom medicinen för att eliminera toxiska (giftiga) substanser från patienter1. Om en patient kommer in till akutmottagningen med en förgiftning så kommer den patienten att erhålla aktivt kol för att binda upp giftet. Genom att impregnera det aktiva kolet med jod ökar förmågan att binda tungmetaller dramatiskt (mer än 100 gånger större bindning, dvs 10 000 %)3.

1. Neuvonen PJ, Olkkola KT. Oral activated charcoal in the treatment of intoxications. Role of single and repeated doses. Med Toxicol Adverse Drug Exp. 1988 Jan-Dec;3(1):33-58.
2. Henning K-D and Schäfer S. Impregnated activated carbon for environmental protection. Gas Sep Purif 1993 Vol 7(4):235-240.
3. Yoshimi Matsumura. Adsorption of mercury vapor on the surface of activated carbons modified by oxidation or iodization. Atmospheric Environment (1967), Volume 8, Issue 12, December 1974, Pages 1321-1327.

Verkningsmekanism
Iodocarb fungerar sannolikt genom att binda och eliminera tungmetaller från kroppen. Substansen skall röras ut i vatten och drickas. Man kan då fråga sig hur Iodocarb, som tas via munnen och passerar tarmkanalen utan att absorberas, kan förbättra lungfunktionen?

Förklaringen är sannolikt att tungmetaller vanligtvis uppvisar ett så kallat entero-hepatiskt kretslopp där de utsöndras i gallan, går ut i tunntarmen, men återresorberas in i kroppen längre ner i tarmkanalen1+2. Det är således mycket svårt för kroppen att utsöndra större mängder tungmetaller. Om Iodocarb finns i tunntarmen när tungmetallerna kommer dit, binder de till jodkolet och utsöndras i avföringen. Detta bryter således det entero-hepatiska kretsloppet och möjliggör mycket större utsöndring av tungmetaller.
1. Huang W, Zhang P, Xu H, Chang S, He Y, Wang F, Liang G. A novel route for the removal of bodily heavy metal lead (II). Nanotechnology. 2015 Sep 25;26(38):385101.
2. Clarkson TW. Factors involved in heavy metal poisoning. Fed Proc [01 Apr 1977, 36(5):1634-1639].

Signifikant förbättrad lungfunktion av Iodocarb i klinisk studie
PharmaLundensis har genomfört en dubbelblind, placebokontrollerad, parallellgrupp klinisk studie med 40 patienter med måttligt svår KOL som fick antingen Iodocarb eller placebo1. I Iodocarb gruppen fick patienterna en statistiskt signifikant förbättring av FEV1 baseline lungfunktionen med 130 ml jämfört med placebo, motsvarande 8.2 % förbättring. Korrelationsstatistiska beräkningar visade att förbättringen av FEV1 baseline var signifikant korrelerade både till FEV1 post-bronkdilaterare och FEV1 post-exercise värden. Iodocarb förbättrade dessutom ett livskvalitetsformulär (Home CAT-score) med ca 20 % (Fig 1). Inga allvarliga biverkningar direkt relaterade till behandlingen noterades. Dock fick 8 patienter i Iodocarb gruppen påverkan på sköldkörtelfunktionen. Denna biverkan berodde på ett visst läckage av jod från kolet. Detta skulle kunna reduceras på två sätt, genom Iodocarb comp och med Iodocarb Novum.

1. Skogvall S, Erjefält JS, Olin AI, Ankerst J, Bjermer L. Oral iodinated activated charcoal improves lung function in patients with COPD. Respir Med. 2014 Jun;108(6):905-9

Fig 1. Livskvalitetsformulätet CAT
Ett mindre värde tyder på mindre sjukdomssymptom och därmed bättre hälsa.

http://www.pharmalundensis.se/wp-content/uploads/2016/02/hem-cat.pngIodocarb comp
Man kan reducera absorptionen av jod i kroppen genom att addera ett ämne som heter perklorat till behandlingen. Perklorat har använts i många år för att behandla giftstruma1 och verkar genom att hämma kroppens jodpump. Detta reducerar jodupptaget i tarmen2, sköldkörteln3 och njurarna4. Behandlingen med Iodocarb och perklorat kallas för Iodocarb comp. Preliminära försök tyder på att perklorattillskottet reducerar sköldkörtelbiverkningarna. Det verkar överraskande även vara så att perklorat betydligt ökar förbättringen på lungfunktionen. Denna synergiska (extra) förbättring av lungfunktionen kan möjligen bero på att perkloratet minskar hastigheten på jodfrisättningen från kolet, vilket medför att det kan binda tungmetaller under en längre tid.

1. Morgans, ME and Trotter, WR. Treatment of thyreotoxicosis with potassium perchlorate. Lancet. 1954 Apr 10;266(6815):749-51.
2. Nicola JP, Basquin C, Portulano C, Reyna-Neyra A, Paroder M, Carrasco N. The Na+/I- symporter mediates active iodide uptake in the intestine. Am J Physiol Cell Physiol. 2009 Apr;296(4):C654-62. doi: 10.1152/ajpcell.00509.2008.

3. Wolff J. Perchlorate and the thyroid gland. Pharmacol Rev. 1998 Mar;50(1):89-105.
4. Spitzweg C, Dutton CM, Castro MR, Bergert ER, Goellner JR, Heufelder AE, Morris JC. Expression of the sodium iodide symporter in human kidney. Kidney Int. 2001 Mar;59(3):1013-23.

Iodocarb Novum
PharmaLundensis vidareutvecklar för närvarande tillverkningsproceduren för Iodocarb för att reducera jodläckaget från det aktiva kolet, vilket kallas för Iodocarb Novum. Ett nytt Iodocarb som frisläpper betydligt mindre jod kan ges till patienter utan behov av samtidig behandling med perklorat, vilket kommer att förenkla och påskynda registreringsprocessen för läkemedlet. Det blir även möjligt att ge patienten en högre dos Iodocarb, vilket kan förbättra lungfunktionen med ännu mer än det som uppmättes i tidigare klinisk studie (130 ml förbättring av FEV1 baseline jämförbart med placebo1).
1. Skogvall S, Erjefält JS, Olin AI, Ankerst J, Bjermer L. Oral iodinated activated charcoal improves lung function in patients with COPD. Respir Med. 2014 Jun;108(6):905-9

Behandling med Iodocarb comp eller Iodocarb Novum beror på svårighetsgraden på KOL-sjukdomen
Patienter med lätta-medelsvåra KOL-besvär kommer sannolikt att kunna behandlas med Iodocarb Novum (jodkol utan tillskott av perklorat). Fördelen med detta är att det blir enklare och snabbare att få denna behandling godkänd. När det gäller patienter med svåra KOL-besvär blir det dock sannolikt bättre att lägga till perklorat (Iodocarb comp) för att få den extra, synergistiska förbättringen av lungfunktionen som perklorat förefaller ge.

Framtida kliniska studier
Om vidareutvecklingen av det nya jodkolet blir framgångsrik planer PharmaLundensis att initiera två kliniska studier det kommande året:

  1. Dos-respons studie för att fastställa om det nya jodkolet (Iodocarb Novum) ger några jodbiverkningar från sköldkörteln (10-20 patienter).
  2. Fas 2 klinisk studie för att klargöra effekten av Iodocarb Novum på lungfunktion och arbetskapacitet (gångprov) på KOL-sjuka.

Behandling av KOL orsakad av luftförorening (snarare än tobaksrök)
Som beskrivits ovan finns det allt fler patienter idag som får KOL av luftföroreningar snarare än rökning. Luftföroreningar, framför allt från förbränning av fossila bränslen, innehåller betydande mängder tungmetaller, precis som tobaksrök1+2. Då den toxiska effekten i båda fallen förmodas vara tungmetaller, kan Iodocarb förväntas ha en gynnsam effekt även vid KOL orsakad av luftföroreningar. Det kan till och med vara möjligt att FÖREBYGGA utveckling av KOL hos personer som bor i förorenade miljöer. Detta skulle kunna vara av intresse till exempel för människor i Asien som bor i städer med dålig luft, så att de inte tvingas att flytta från sin hemstad.

1. Honda A, Tsuji K, Matsuda Y, Hayashi T, Fukushima W, Sawahara T, Kudo H, Murayama R, Takano H. Effects of air pollution-related heavy metals on the viability and inflammatory responses of human airway epithelial cells. Int J Toxicol. 2015 Mar-Apr;34(2):195-203.
2. https://www.epa.gov/international-cooperation/mercury-emissions-global-context#types

Patentskydd
Huvudpatentet för Iodocarb (WO2009067067) är giltigt i de flesta länder i Europa, Kina, Japan och Ryssland. Patentskyddet varar till 2028 och kan förlängas med ytterligare 5 år.

Iodocarb comp (WO2015075111) har nyligen beviljats nationellt patent i Sydafrika. Patentskydd väntas även i USA, Europa, Kina, Japan, Chile, Israel, Saudi Arabien, Sydkorea och Ryssland. Patentskyddet varar till 2033 och kan förlängas med ytterligare 5 år.

Iodocarb Novum avses att utvidga patentskyddet till ännu fler marknader.

Potential för massiva intäkter från Iodocarb
KOL är en sjukdom som orsakar stora kostnader. I USA kostade den 32,1 miljarder dollar 2010, vilket förväntas öka till 49 miljarder dollar 20201. Motsvarande kostnader finns i andra delar av världen. Trots att det inte finns några effektiva KOL-läkemedel idag såldes det lungmediciner för 25 miljarder dollar 20122. När Iodocarb (comp eller Novum eller båda) registrerats som godkänt KOL-läkemedel kan det förväntas bli en internationell blockbuster med en årlig försäljning på mer än 1 miljard dollar.

1. http://www.cdc.gov/features/ds-copd-costs/
2. http://www.firstwordpharma.com/node/1145830#axzz3lTHHd2ng

Affärsplan
Ett snabbt och enkelt alternativ som många mindre bolag använder för att få intäkter från deras läkemedelskandidater är att utlicensera dem till något stort läkemedelsbolag och sedan få milestone-erättningar och royalty. Ett sådant upplägg har kanske som främsta fördel att storföretaget tar över registrering och marknadsföring av substansen, varvid det lilla företaget slipper bygga upp större administrativa enheter. Den stora nackdelen är dock att det lilla företaget ofta erhåller en ganska blygsam royalty, i bästa fall kanske 3-5 %. En annan betydande nackdel är att storföretag ofta arbetar parallellt med många projekt, varför det finns risk för att det lilla företagets projekt blir försummat och försenat och kanske aldrig genererar några större intäkter.

Ett annat och enligt PharmaLundensis styrelse bättre alternativ är, att Bolaget bygger upp en egen registrerings- och försäljningsorganisation på några kärnmarknader och sedan utlicenserar substansen på övriga marknader i världen. Ett krav för att detta skall kunna genomföras är att PharmaLundensis har patentskydd på de aktuella marknaderna. Det ursprungliga KOL-patentet skyddar flertalet länder i Europa, Ryssland, Kina och Japan. Bolaget har även nationella patentansökningar i 10 länder som skyddar IodoCarb comp (USA, Europa, Kina, Japan, Chile, Sydafrika, Israel, Saudi Arabien, Sydkorea och Ryssland). Notera att utöver de fyra stora marknaderna har patentansökningar även lämnats in i minst ett land per kontinent. Tanken är att ett läkemedelsbolag i det landet kommer att licensera IodoCarb comp och ansvara för försäljningen över hela den regionen. Vidare avser vi att söka patentskydd för Iodocarb Novum i ännu fler länder.

Framtiden
Om de planerade KOL-studierna med Iodocarb Novum ger en god förbättring av lungfunktionen (minst 130 ml vilket erhölls i förra KOL-studien) men utan några sköldkörtelbiverkningar, så talar mycket för att Iodocarb blir godkänd som ett nytt KOL-läkemedel. Genom ”stegvis registrering” (Fast track) kan behandlingen nå marknaden relativt snabbt. PharmaLundensis ambition är att få ut behandlingen på marknaden inom 2-3 år.

Fördjupad bakgrundsinformation

Fyra stadier av KOL (GOLD 1-4)
Organisationen ”The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease” (GOLD) har samlat de symptom som uppkommer vid KOL och kategoriserat dessa i fyra olika stadier (presenteras närmare nedan). PharmaLundensis kliniska studie sker på patienter inom kategorin ”GOLD 2-3”, vilket motsvarar måttligt till svår KOL.

GOLD 1
Lungfunktionen är lätt sänkt. Patienten har ofta kronisk hosta och ökad slemproduktion.

GOLD 2
Luftflödet har försämrats. Patienten kan fortfarande anpassa sig och vara ovetande om att han/ hon har KOL. Patienten har kronisk hosta och ökad slemproduktion samt början på andfåddhet och bristande ork.

GOLD 3
Det kraftigt försämrade luftflödet orsakar kraftig andfåddhet vid ansträngning. Patienten söker vanligtvis medicinsk hjälp. I detta skede kan försämringsperioder, så kallade exacerbationer, uppträda. Detta är ett allvarligt tillstånd, då det blir extremt svårt att andas. Det kan exempelvis utlösas av en förkylning eller influensa.

GOLD 4
Luftflödet har försämrats extremt mycket. Patienten är starkt begränsad i sitt vardagsliv och kan vara beroende av syrgas. Upplever ofta andnöd även i vila. Symptomen är allvarliga och försämringsperioder kan vara livshotande.

Kontraktionsreglering i små bronker
I luftvägarnas slemhinna finns en celltyp som kallas för neuroepiteliala endokrina (NEE) celler. Dessa cellers aktivitetsnivå regleras normalt genom deras halt av den fria syreradikalen väteperoxid (H2O2). Koncentrationen av H2O2 bestäms av ett H2O2-producerande NADPH-oxidas, och detta reglerar cellernas aktivitetsnivå genom en nära associerad H2O2-känslig kaliumkanal. Ökad produktion av H2O2 öppnar kaliumkanalerna vilket inaktiverar NEE-cellerna, medan en minskad halt av H2O2 istället aktiverar cellerna. PharmaLundensis VD Dr Staffan Skogvall har i sin forskning visat att NEE-cellerna normalt frisätter en kraftig relaxerande (avslappnande) faktor (EpDRF) vars viktigaste funktion är att hålla luftvägarna öppna1. När denna mekanism är aktiv förefaller ingen substans, vare sig nervtransmittor eller inflammatorisk mediator, kunna ge en långvarig, stark kontraktion.  Om den stängs av ökar kontraktionen med 500 procent i bronkerna varför luftflödet försämras kraftigt. Den relaxerande faktorn från NEE cellerna verkar således ha en nyckelroll för att styra kontraktionsgraden, och därmed diametern, i de små luftvägarna. Vi anser att den försämrade lungfunktionen hos KOL-sjuka till största delen beror på en NEE-cell orskakad kontraktion av luftvägsmuskulaturen, snarare än en strukturell nedbrytning av lungvävnaden. Detta innebär att sjukdomen kan behandlas med rätt bronkvidgare.

Det är välkänt att tungmetaller såsom kvicksilver ökar halten fria syreradikaler (till exempel väteperoxid, H2O2) i kroppens celler2+3. En långvarig inandning av tungmetaller i cigarettröken leder till upplagring av metallerna bland annat i lungornas NEE celler, vilket leder till höjd H2O2-halt och därmed en sänkt aktivitet. Detta ger en minskad frisättning av den viktiga relaxerande faktorn, allt större sammandragning av bronkerna (luftrören), och så småningom utveckling av KOL-sjukdomen. Genom att inta ett effektivt kvicksilverbindande ämne (IodoCarb) kan kvicksilvret utsöndras, och den normala lungfunktionen återställas.

Astma drabbar stora och medelstora luftvägar, medan KOL drabbar små luftvägar. De små bronkerna har visat sig i studier av Dr Skogvall ha en mycket lägre känslighet för ß2-stimulerare än stora luftvägar4. Att det finns en varierande känslighet för reglerande faktorer i vävnader på olika nivåer är vanligt i kroppen, och återfinns till exempel även i kärlträdet. Den mycket låga känsligheten för ß2-stimulerare i små bronker är sannolikt förklaringen till den svaga effekten av bronkvidgande ß2-stimulerare vid KOL.
1. Skogvall S, Korsgren M, Grampp W. Evidence that neuroepithelial endocrine cells control the spontaneous tone in guinea pig tracheal preparations. J Appl Physiol. 1999 Mar;86(3):789-98.
2. Lund BO, Miller DM, Woods JS. Mercury-induced H2O2 production and lipid peroxidation in vitro in rat kidney mitochondria. Biochem Pharmacol. 1991 Dec 11;42 Suppl:S181-7.
3
. Ercal N, Gurer-Orhan H, Aykin-Burns N. Toxic metals and oxidative stress part I: mechanisms involved in metal-induced oxidative damage. Curr Top Med Chem. 2001 Dec;1(6):529-39.

4. Skogvall S, Dalence-Guzmán MF, Berglund M, Svensson K, Mesic A, Jönsson P, Persson CG, Sterner O. Discovery of a potent and long-acting bronchorelaxing capsazepinoid, RESPIR 4-95. Pulm Pharmacol Ther. 2008;21(1):125-33.