Kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL)

Bakgrund
Kronisk Obstruktiv Lungsjukdom (KOL) är en folksjukdom med mer än 500 000 sjuka bara i Sverige. Patienterna drabbas av successivt försämrad kondition, tilltagande andnöd, hosta, slemproduktion och en rad andra symptom. Även om patienterna erhåller all befintlig behandling, fortsätter vanligtvis försämringen av lungfunktionen obönhörligt. Närmare 3 000 patienter dör av KOL varje år i Sverige.

Hypotes
Det är väletablerat att rökning kraftigt ökar risken för att drabbas av KOL, men det är oklart vad det är i cigarettröken som skadar lungorna.PharmaLundensis projekt baseras på hypotesen att cigarettrökens innehåll av kvicksilver har en central betydelse för sjukdomsutvecklingen1. PharmaLundensis grundare och VD Dr Staffan Skogvall har i sin forskning visat att så kallade NeuroEpiteliala Endokrina (NEE) celler frisätter en viktig avslappnande faktor (EpDRF) som normalt håller luftvägarna öppna2. Enligt hypotesen sjunker frisättningen av denna faktor då kvicksilver lagras i lungorna, medan PharmaLundensis läkemedelskandidat IodoCarb kan återställa den normala halten av EpDRF genom att minska lungornas kvicksilverhalt. Därmed förbättras eller helt återställs lungfunktionen.

Allt fler i världen drabbas av KOL utan att ha rökt. Man anser nu att även luftföroreningar och olika industriutsläpp är viktiga riskfaktorer för KOL. Man bör då notera att även många typer av luftföroreningar innehåller betydande halter kvicksilver. Den största källan till kvicksilverutsläpp är fossila bränslen, framför allt koleldade värmekraftverk (ca 50 %). Närmare 25 % kommer från guldutvinning, 10 % från cementtillverkning och 10 % från malmbrytning. Det är fullt möjligt att individer med en genetisk känslighet för kvicksilver kan utveckla lungsjukdomar som ett resultat av kvicksilverinhalation från dessa industriella föroreningar. Även miljö-orsakad KOL skulle således kunna behandlas effektivt av IodoCarb.

  1. Suzuki T, Shishido S, Urushiyama K. Mercury in cigarettes. Tohoku J Exp Med. 1976 Aug;119(4):353-6.
  2. Skogvall S, Korsgren M, Grampp W. Evidence that neuroepithelial endocrine cells control the spontaneous tone in guinea pig tracheal preparations. J Appl Physiol. 1999 Mar;86(3):789-98.

Positiva resultat i klinisk studie
PharmaLundensis har genomfört en klinisk studie på 40 patienter med KOL1. IodoCarb gav en signifikant förbättring av lungfunktionen (FEV1) på 130 ml jämfört med placebo. En grupp på sex patienter fick en kraftigt förbättrad lungfunktion på i genomsnitt 215 ml, och några patienter fick en stor ökning med nästan en halv liter. Detta är avsevärda förbättringar med hänsyn till att svårt KOL-sjuka ofta bara har omkring en liter i lungfunktion! Även patienternas livskvalitet förbättrades, och deras lidande reducerades med närmare 20 %. Att förbättringen av lungfunktionen uppnådde statistisk säkerhet trots det begränsade antalet patienter tyder på att det här är en stark effekt.

PharmaLundensis utvecklar IodoCarb till ett nytt effektivt läkemedel mot KOL. Den första kliniska studie med IodoCarb blev framgångsrik, och några patienters lungfunktion förbättrades med nästan en halv liter1. Detta kan vara mycket värdefullt, eftersom svårt KOL-sjuka ofta bara har drygt en liters lungfunktion. Patienternas livskvalitet förbättrades även med närmare 20 % av IodoCarb jämfört med placebo. Den enda klara biverkan var påverkan på sköldkörteln.

Fig 1. Livskvalitetsformulätet CAT
Ett mindre värde tyder på mindre sjukdomssymptom och därmed bättre hälsa

http://www.pharmalundensis.se/wp-content/uploads/2016/02/hem-cat.png

  1. Skogvall S, Erjefält JS, Olin AI, Ankerst J, Bjermer L. Oral iodinated activated charcoal improves lung function in patients with COPD. Respir Med. 2014 Jun;108(6):905-9.

Ny kliniska KOL-studie
Nästa kliniska studie blir en Fas 2 dubbelblind, randomiserad placebokontrollerad studie på 80 patienter med svår – medelsvår KOL. Både män och kvinnor i åldern 45 – 75 år ingår. Den viktigaste testen blir lungfunktionsmätning med spirometri. Utöver detta undersöks även arbetsförmåga genom gångprov, livskvalitet genom ett formulär samt ett antal laboratorieprover. Testsubstans blir IodoCarb med tillägg av en låg dos kaliumperklorat (IodoCarb comp) för att blockera sköldkörtelbiverkan. Syftet är att få en god förbättring av lungfunktionen som i förra studien men utan påverkan på sköldkörteln. Det finns ett stort intresse för PharmaLundensis KOL-studie hos Sveriges lungmedicinska experter, och lungkliniker i Stockholm, Göteborg, Lund och Umeå deltar i studien.

Framtiden
Om KOL-studien visar minst lika bra förbättring av lungfunktionen som i den förra studien och att perklorattillägget blockerar sköldkörtelbiverkningen så talar väldigt mycket för att IodoCarb blir ett värdefullt KOLläkemedel. Genom ”Stegvis godkännande” (Fast Track) kan registrering och försäljning i Sverige sannolikt komma igång relativt snabbt. PharmaLundensis ambition är att få ut IodoCarb comp på marknaden inom 2-3 år, så att alla med besvärlig KOL kan få tillgång till det.

Patent
Huvudpatentet för IodoCarb är godkänt och gäller i flertalet länder i EU, Kina, Japan och Ryssland. Patentskyddet räcker till minst 2028 och kan sannolikt förlängas i ytterligare 5 år.

Nationella patentansökningar för att skydda kombinationen av jodkol + perklorat (IodoCarb comp) har lämnats in i 10 länder (USA, Europa, Kina, Japan, Chile, Sydafrika, Israel, Saudi Arabien, Sydkorea och Ryssland). Se ”Affärsplan” nedan för en diskussion om lämplig patentstrategi.

Affärsplan
Ett snabbt och enkelt alternativ som många mindre bolag använder för att få intäkter från deras läkemedelskandidater är att utlicensera dem till något stort läkemedelsbolag och sedan få milestone-erättningar och royalty. Ett sådant upplägg har kanske som främsta fördel att storföretaget tar över registrering och marknadsföring av substansen, varvid det lilla företaget slipper bygga upp större administrativa enheter. Den stora nackdelen är dock att det lilla företaget ofta erhåller en ganska blygsam royalty, i bästa fall kanske 3-5 %. En annan betydande nackdel är att storföretag ofta arbetar parallellt med många projekt, varför det finns risk för att det lilla företagets projekt blir försummat och försenat och kanske aldrig genererar några större intäkter.

Ett annat, och enligt PharmaLundensis styrelse bättre alternativ, är att Bolaget bygger upp en egen registrerings- och försäljningsorganisation på de fyra viktigaste läkemedelsmarknaderna (EU, USA, Japan, Kina). Detta är dock dyrt och kräver betydande investeringar. Detta kan lösas genom att PharmaLundensis inledningsvis utlicenserar IodoCarb comp till ett antal läkemedelsbolag på mindre marknader. Intäkterna därifrån kan sedan användas för att etablera IodoCarb comp inom EU. När intäkterna från EU börjar komma in, kan de finansiera verksamhet i USA, Japan och Kina.

Ett krav för att detta skall kunna genomföras är att PharmaLundensis har patentskydd på de aktuella marknaderna. Det gamla KOL-patentet skyddar flertalet länder i Europa, Ryssland, Kina och Japan. Bolaget har även lämnat in nationella patentansökningar i 10 länder för att skydda IodoCarb comp (USA, Europa, Kina, Japan, Chile, Sydafrika, Israel, Saudi Arabien, Sydkorea och Ryssland). Notera att utöver de fyra stora marknaderna har patentansökningar även lämnats in i minst ett land per kontinent. Tanken är att ett läkemedelsbolag i det landet kommer att licensera IodoCarb comp och ansvara för försäljningen över hela den regionen.

Sammanfattningsvis innebär affärsplanen att PharmaLundensis, direkt då tillräcklig data insamlats för registrering av IodoCarb comp i Sverige, utlicenserar substansen till läkemedelsbolag på ”mindre” marknader, och därefter använder intäkter från dessa marknader för att bygga upp organisationer och lansera läkemedlet på de stora, värdefulla marknaderna. På så sätt bibehålls kontrollen över IodoCarb comp på de viktiga marknaderna och intäkterna optimeras.

Potential för stora intäkter till PharmaLundensis
Kostnaderna för behandling av KOL är massiva. I USA kostade vården år 2010 59,3 miljarder dollar, vilket förväntas stiga till 90 miljarder dollar år 20201. Även i andra delar av världen är kostnaderna mycket stora. År 2012 genererade de 10 största läkemedlen mot lungsjukdomar totalt 25 miljarder dollar i försäljning2. Det fanns ca 400 miljoner patienter med KOL i världen 2010, och antalet sjuka stiger för varje år3. Redan om endast 1 % använder IodoCarb comp med en årskostnad på 5 000 kronor genererar detta en försäljning på 20 miljarder kronor/år (4 miljon patienter x 5 000 kr = 20 miljarder kronor i försäljning). Det kan således bli mycket stora intäkter till PharmaLundenis från detta projekt.

  1. http://www.cdc.gov/features/ds-copd-costs/
  2. http://www.firstwordpharma.com/node/1145830#axzz3lTHHd2ng
  3. Davies Adeloye et al, Global and regional estimates of COPD prevalence: Systematic review and meta–analysis. J Glob Health. 2015 Dec; 5(2): 020415.

 

Ytterligare information

Bakgrund
Kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL)
är en av världens största folksjukdomar, och ca 5 procent av befolkningen är drabbad. Andelen sjuka ökar ständigt, och KOL bedöms om några år vara den tredje största dödsorsaken i världen. Varje år dör närmare 3000 patienter av KOL i Sverige. Idag är den vanliga uppfattningen att KOL är en kronisk och obotlig sjukdom, som beror på inflammation i luftvägarna och en efterföljande nedbrytning av lungvävnaden. De skador som redan uppstått anses vara bestående, men sjukdomsförloppet kan till viss del bromsas genom rökstopp. KOL behandlas idag med en del läkemedel, trots att effekten av dem är svag. Det är mest deras förmåga att minska antalet exacerbationer  (försämringsperioder) som är rimligt säkerställd.

PharmaLundensis projekt är baserat på en ny hypotes där tobaksrökens innehåll av tungmetallen kvicksilver är av central betydelse. Hypotesen fokuserar på en celltyp som kallas för NEE-celler, som har en avgörande betydelse för lungfunktionen. PharmaLundensis VD och grundare Dr Staffan Skogvall har genom forskning visat att dessa celler normalt frisätter viktiga relaxerande (avslappnande) faktorer som håller luftvägarna öppna. Deras funktion kan dock, enligt hypotesen, slås ut av kvicksilvret i cigarettröken. Detta leder till en massiv sammandragning av bronkerna (luftrören) och en kraftigt försämrad lungfunktion (KOL).

PharmaLundensis har utvecklat och varumärkesskyddat IodoCarb som testades av 40 KOL-sjuka patienter i en dubbelblind, randomiserad ”Proof of concept” studie vid Lungklinikens forskningsavdelning vid Lunds Universitetssjukhus. Studien var positiv med en statistiskt säkerställd förbättring av lungfunktionen på 8.2 % hos KOL-sjuka. Några patienter fick en förbättrad lungfunktion på närmare en halv liter. Ämnet gav en biverkan i form av påverkan på sköldkörteln. I nästa kliniska studie får 80 KOL-sjuka med kvarvarande lungfunktion (FEV1) på 35-65 % av normalt värde testa IodoCarb tillsammans med ett ämne som skall blockera biverkningen från sköldkörtel. Om denna studie utfaller väl kan det finnas möjlighet att få ut IodoCarb till alla KOL-sjuka inom 3 år.

Det är mycket viktigt att komma ihåg att dagens KOL-läkemedel endast har mycket svag effekt på sjukdomen, och att många KOL-sjuka mår extremt dåligt. Detta innebär att varje förbättring av lungfunktionen kan vara mycket värdefullt för KOL-sjuka.

Symptom
KOL är en allvarlig sjukdom, som huvudsakligen drabbar rökare (>75 %). Symptomen kommer oftast långsamt smygande och utvecklas successivt under flera år innan patienten förstår att han är sjuk. Vanliga symptom vid KOL är kronisk hosta, ökad slemproduktion, pip i bröstet, successivt tilltagande andfåddhet och försämrad kondition samt upprepade luftvägsinfektioner och förkylningar som blir alltmer långvariga. Även rökare utan KOL upplever många av ovanstående symptom. Många rökare tror därför att deras lungbesvär beror på rökningen, snarare än KOL, och dröjer ofta länge med att söka sjukvård. KOL är idag en kraftigt underdiagnosticerad sjukdom. När sjukdomen utvecklats till svår KOL påverkas flera organ i kroppen, exempelvis hjärta, muskler och skelett. Vanliga symptom som då uppvisas är aptitlöshet, kraftig viktnedgång och muskelsvaghet. Vid svår KOL kan så mycket som 20 procent av kroppens energi gå åt till andningen. För en frisk person är motsvarande siffra två till tre procent.

Fyra stadier av KOL (GOLD 1-4)
Organisationen ”The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease” (GOLD) har samlat de symptom som uppkommer vid KOL och kategoriserat dessa i fyra olika stadier (presenteras närmare nedan). PharmaLundensis kliniska studie sker på patienter inom kategorin ”GOLD 2”, vilket motsvarar måttligt svår KOL.

GOLD 1
Lungfunktionen är lätt sänkt. Patienten har ofta kronisk hosta och ökad slemproduktion.

GOLD 2
Luftflödet har försämrats. Patienten kan fortfarande anpassa sig och vara ovetande om att han/ hon har KOL. Patienten har kronisk hosta och ökad slemproduktion samt början på andfåddhet och bristande ork.

GOLD 3
Det kraftigt försämrade luftflödet orsakar kraftig andfåddhet vid ansträngning. Patienten söker vanligtvis medicinsk hjälp. I detta skede kan försämringsperioder, så kallade exacerbationer, uppträda. Detta är ett allvarligt tillstånd, då det blir extremt svårt att andas. Det kan exempelvis utlösas av en förkylning eller influensa.

GOLD 4
Luftflödet har försämrats extremt mycket. Patienten är starkt begränsad i sitt vardagsliv och kan vara beroende av syrgas. Upplever ofta andnöd även i vila. Symptomen är allvarliga och försämringsperioder kan vara livshotande.

Orsaker till KOL
Kronisk obstruktiv lungsjukdom orsakas vanligtvis av rökning. Siffrorna varierar dock något. Enligt Hjärt- och lungsjukas Riksförbund är 90-95 procent av dem som drabbas av KOL rökare eller före detta rökare, medan en rapport från Hjärt-Lungfonden uppskattar att 80-85 procent av KOL i västvärlden orsakas av rökning. I flera nya internationella översiktsartiklar uppges att cirka 75 procent av KOL-sjukligheten beror på rökning.

KOL är sällsynt hos personer som inte röker eller har rökt. Dock har några ytterligare aspekter identifierats som kan öka risken att drabbas av sjukdomen. De som tidigt i livet utsatts för passiv rökning uppvisar en något ökad risk för att drabbas av KOL. Detta gäller även personer som är för tidigt födda. Även luftföroreningar ökar risken för att drabbas av sjukdomen. Den risken är betydligt mindre än den som rökning innebär, men studier har visat att arbetsmiljöns betydelse för att utveckla den här typen av sjukdom inte bör underskattas. Bland annat har personer som exponerats av ämnen som damm från betong, cement, mineralfibrer, sten och annat oorganiskt material visat en ökad risk för att drabbas. En ovanlig orsak till att en person drabbas av sjukdomen är en medfödd brist på skyddsämnet alfa-I-antitrypsin (AAT). AAT är ett ämne (protein) i kroppen som skyddar lungorna. Bristen på detta ämne medför att lungvävnaden mycket lättare skadas, vilket ökar risken för KOL. Som i alla sjukdomar finns det även en genetisk komponent, som påverkar om man drabbas av sjukdomen eller ej.

Orsak till KOL-obstruktionen
Den allmänna uppfattningen idag är att KOL beror på en inflammatoriskt orsakad strukturell nedbrytning av lungvävnaden, snarare än en aktiv kontraktion i luftvägsmuskulaturen. Uppfattningen baserar sig på att KOL-obstruktionen vanligtvis är irreversibel och endast i mindre utsträckning påverkas av bronkdilaterare (ß2-stimulerare) och kortison.

Bolagets grundare Dr Staffan Skogvall har dock i studier på små humana bronker1 (vilket är de luftvägar som drabbas vid KOL) visat att dessa har en mycket låg känslighet för ß2-stimulerare (100-1000 ggr mindre än större luftvägar). Förklaringen till den dåliga behandlingseffekten av ß2-stimulerare vid KOL är därför, enligt PharmaLundensis uppfattning, att dessa läkemedel har en bristande farmakologisk potens att relaxera små bronker, snarare än att obstruktionen beror på en strukturell nedbrytning av de små luftvägarna. Att större luftvägar, som är drabbade vid astma, har en god känslighet för ß2-stimulerare är väl dokumenterat. De små bronkerna har dock en mycket lägre känslighet för dagens bronkvidgare, vilket egentligen inte är överraskande. Att det finns en differentierad känslighet för reglerande faktorer i vävnader på olika nivåer är vanligt i kroppen. I till exempel kärlsystemet skiljer sig kontraktionsregleringen i stora kärl fullständigt från regleringen i små kärl (nervös kontra lokal myogen kontroll).

  1. Skogvall S, Dalence-Guzmán MF, Berglund M, Svensson K, Mesic A, Jönsson P, Persson CG, Sterner O. Discovery of a potent and long-acting bronchorelaxing capsazepinoid, RESPIR 4-95. Pulm Pharmacol Ther. 2008;21(1):125-33.

Normal kontraktionsreglering i små bronker
I luftvägarnas slemhinna finns en celltyp som kallas för neuroepiteliala endokrina (NEE) celler. Dessa cellers aktivitetsnivå regleras normalt genom deras halt av den fria syreradikalen väteperoxid (H2O2). Koncentrationen av H2O2 bestäms normalt av ett H2O2-producerande NADPH-oxidas, och detta reglerar cellernas aktivitetsnivå genom en nära associerad H2O2-känslig kaliumkanal. Ökad produktion av H2O2 öppnar kaliumkanalerna vilket inaktiverar NEE-cellerna, medan en minskad halt avH2O2 istället aktiverar cellerna. NEE-cellerna frisätter normalt en Epithelium Derived Relaxing Factor (EpDRF) vars uppgift är att slappna av luftvägarna och hålla dem öppna. Om denna mekanism är aktiv finns det ingen substans, vare sig nervtransmittor eller inflammatorisk mediator, som kan ge en långvarig, stark kontraktion. Det är PharmaLundensis uppfattning att NEE-cellerna har en nyckelroll för att bestämma diametern på de små bronkerna. Vidare anser Bolaget att den försämrade lungfunktionen hos KOL-sjuka till stora delar beror på en kontraktion av muskulaturen i små bronker, och att denna kontraktion är orsakad av en för liten frisättning av EpDRF.

PharmaLundensis hypotes
KOL orsakas vanligtvis av rökning. Cigarettrök innehåller hundratals skadliga ämnen, däribland tungmetaller såsom kvicksilver. Det är känt att kvicksilver ökar halten av fria syreradikaler såsom väteperoxid (H2O2) i många celler i kroppen genom att minska nedbrytningen av de fria syreradikaler som normalt bildas. Bolagets grundare har visat att just den intra-cellulära koncentrationen av H2O2 är avgörande för dessa cellers aktivitet och deras frisättning av en kraftfull relaxerande faktor (Epithelium Derived Relaxing Factor, EpDRF).

PharmaLundensis hypotes fokuseras på en celltyp som kallas för NEE-celler. PharmaLundensis VD Dr Staffan Skogvall har i genomförda studier tidigare visat att dessa celler normalt frisätter viktiga relaxerande (avslappnade) faktorer som håller luftvägarna öppna, vilket är avgörande för lungfunktionen1. NEE-cellernas funktion kan dock, enligt hypotesen, kraftigt försämras av kvicksilver som man får i sig från cigarettrök. I det långa loppet kan detta leda till en massiv sammandragning av bronkerna (luftrören), en kraftigt försämrad lungfunktion och utveckling av KOL.

Hypotesen ser således ut på följande sätt:
Kvicksilver i cigarettröken andas in, absorberas och lagras i lungorna, detta inaktiverar NEE-cellerna, och minskar deras frisättning av en viktig avslappnade faktor, som normalt håller bronkerna öppna, detta leder fram till en kraftig sammandragning i luftvägarna och en kraftigt försämrad lungfunktion (KOL). Genom att inta ett effektivt kvicksilverbindande ämne (IodoCarb) kan kvicksilvret utsöndras, och den normala lungfunktionen återställas.

PharmaLundensis hypotes är däremot att KOL inte i första hand beror på nedbrytning av lungvävnaden, utan snarare beror på en aktiv sammandragning i luftvägsmuskulaturen i de små bronkerna. Inledningsvis är det därför möjligt att reversera (motverka) sammandragningen i bronkerna, om rätt ämne ges. I sena skeden kan dock en strukturell nedbrytning tillkomma som ytterligare komplikation. Det är därför viktigt att ge KOL-sjuka rätt behandling tidigt.

Bolaget har uppfattningen att förklaringen till den svaga behandlingseffekten av astmaläkemedel (ß2-stimulerare och kortison) vid KOL är att dessa läkemedel har en bristande farmakologisk potents (styrka) att vidga små bronker. Astma drabbar stora och medelstora luftvägar, medan KOL drabbar små luftvägar. De små bronkerna har visat sig i studier av Dr Skogvall ha en mycket lägre känslighet för ß2-stimulerare än stora luftvägar2. Att det finns en varierande känslighet för reglerande faktorer i vävnader på olika nivåer är vanligt i kroppen, och återfinns till exempel även i kärlträdet.

1. Skogvall S, Korsgren M, Grampp W. Evidence that neuroepithelial endocrine cells control the spontaneous tone in guinea pig tracheal preparations. J Appl Physiol. 1999 Mar;86(3):789-98.
2. Skogvall S, Dalence-Guzmán MF, Berglund M, Svensson K, Mesic A, Jönsson P, Persson CG, Sterner O. Discovery of a potent and long-acting bronchorelaxing capsazepinoid, RESPIR 4-95. Pulm Pharmacol Ther. 2008;21(1):125-33.

Varför kan oralt intag av IodoCarb ge en förbättrad lungfunktion?
IodoCarb skall tas oralt (via munnen) och det kan förväntas att passera mag-tarmkanalen relativt opåverkat. Det kommer inte att gå in i blodet, eftersom kolpartiklarna är för stora för att kunna absorberas. Hur kan det då komma sig att IodoCarb kan utsöndra kvicksilver från lungorna, och därmed förbättra lungfunktionen?

Kvicksilver utsöndras normalt i avföringen. Det är dock så att många typer av kvicksilverföreningar uppvisar ett så kallat entero-hepatiskt kretslopp. Detta innebär att kvicksilvret utsöndras i gallan, går ut i tarmen men reabsorberas tillbaka in i kroppen till nästan 100 % längre ner i tarmen. Genom att inta IodoCarb oralt, kan kvicksilver bindas i övre delen av tunntarmen när det utsöndras tillsammans med gallan. Detta förhindrar att kvicksilvret tas upp av kroppen längre ner i tarmkanalen, utan istället går ut via avföringen. Då kvicksilverdepåerna inne i kroppen står i diffusionsjämvikt, kommer en ökad utsöndring av kvicksilver i gallan att leda till en minskad kvicksilverhalt i blodet, vilket drar kvicksilver från andra depåer i kroppen inklusive från lungorna. Detta sänker kvicksilverhalten i lungvävnaden, vilket sänker den intracellulära halten av H2O2 i NEE-cellern. Detta återställer funktionen av NEE-cellerna som på nytt börjar frisätta sin viktiga relaxerande (avslappnande) faktor, vilket förbättrar lungfunktionen.