Vetenskaplig bakgrund

Historik

Arbetet med PharmaLundensis projekt inleddes redan under Staffan Skogvalls (grundare och VD) doktorandtid under åren 1993-1999. Skogvall utvecklade under denna tid en djup och delvis helt ny förståelse för den grundläggande regleringen av luftvägarnas diameter. I publikationer från denna tid beskrev Skogvalls forskargrupp att en tidigare ganska försummad celltyp (NEE-celler), som endast utgör två till tre procent av slemhinnecellerna, i själva verket står för den kraftfullaste regleringen av bronkdiametern. Denna forskning kom sedan att bli grunden för en ny hypotes, som kan förklara orsaken till den svåra lungsjukdomen KOL, och hur den kan behandlas.

PharmaLundensis grundades av Staffan Skogvall hösten 2006 och den praktiska verksamheten inleddes i början av 2007. Inledningsvis var PharmaLundensis intention att Bolagets verksamhet skulle ägnas åt tungmetalltoxikologi i största allmänhet, men rätt snart fokuserades intresset på kvicksilvrets betydelse för KOL.

PharmaLundensis hypotes

PharmaLundensis hypotes fokuseras på en celltyp som kallas för NEE-celler. PharmaLundensis VD Staffan Skogvall (med flera) har i genomförda studier tidigare visat att dessa celler normalt frisätter viktiga relaxerande (avslappnade) faktorer som håller luftvägarna öppna, vilket är avgörande för lungfunktionen. NEE-cellernas funktion kan dock, enligt hypotesen, kraftigt försämras av kvicksilver som man får i sig från cigarettrök. I det långa loppet kan detta leda till en massiv sammandragning av bronkerna (luftrören), en kraftigt försämrad lungfunktion och utveckling av KOL.

Källa:
Skogvall S, Korsgren M, Grampp W. Evidence that neuroepithelial endocrine cells control the spontaneous tone in guinea pig tracheal preparations. J Appl Physiol. 1999 Mar;86(3):789-98.

Hypotesen ser således ut som följer:
Kvicksilver i cigarettröken andas in, absorberas och lagras i lungorna, detta inaktiverar NEE-cellerna, och minskar deras frisättning av en viktig avslappnade faktor, som normalt håller bronkerna öppna, detta leder fram till en kraftig sammandragning i luftvägarna och en kraftigt försämrad lungfunktion (KOL). Genom att inta ett effektivt kvicksilverbindande ämne (GMP-Jodkol) kan kvicksilvret utsöndras, och den normala lungfunktionen återställas.
Det finns enligt styrelsen en rad argument som stödjer ovanstående hypotes, vilka finns närmare beskrivna nedan.

Normal kontraktionsreglering i små bronker

I luftvägarnas slemhinna finns en celltyp som kallas för neuroepiteliala endokrina (NEE) celler. Dessa cellers aktivitetsnivå regleras normalt genom deras halt av den fria syreradikalen väteperoxid (H₂O₂). Koncentrationen av H₂O₂ bestäms normalt av ett H₂O₂-producerande NADPH-oxidas, och detta reglerar cellernas aktivitetsnivå genom en nära associerad H₂O₂-känslig kaliumkanal. Ökad produktion av H₂O₂ öppnar kaliumkanalerna vilket inaktiverar NEE-cellerna, medan en minskad halt avH₂O₂ istället aktiverar cellerna.

NEE-cellerna frisätter normalt en Epithelium Derived Relaxing Factor (EpDRF) vars uppgift är att slappna av luftvägarna och hålla dem öppna. Om denna mekanism är aktiv finns det ingen substans, vare sig nervtransmittor eller inflammatorisk mediator, som kan ge en långvarig, stark kontraktion. Det är Bolagets uppfattning att NEE-cellerna har en nyckelroll för att bestämma diametern på de små bronkerna. Vidare anser Bolaget att den försämrade lungfunktionen hos KOL-sjuka till stora delar beror på en kontraktion av muskulaturen i små bronker, och att denna kontraktion är orsakad av en för liten frisättning av EpDRF.

Dagens uppfattning om orsaken till KOL-obstruktionen

Den allmänna uppfattningen idag är att KOL beror på en inflammatoriskt orsakad strukturell nedbrytning av lungvävnaden, snarare än en aktiv kontraktion i luftvägsmuskulaturen. Uppfattningen baserar sig på att KOL-obstruktionen vanligtvis är irreversibel och endast i mindre utsträckning påverkas av bronkdilaterare (ß2-stimulerare) och kortison.

Bolagets grundare har dock i studier på små humana bronker (vilket är de luftvägar som drabbas vid KOL) visat att dessa har en mycket låg känslighet för ß2-stimulerare (100-1000 ggr mindre än större luftvägar). Förklaringen till den dåliga behandlingseffekten av ß2-stimulerare vid KOL är därför, enligt PharmaLundensis uppfattning, att dessa läkemedel har en bristande farmakologisk potens att relaxera små bronker, snarare än att obstruktionen beror på en strukturell nedbrytning av de små luftvägarna. Att större luftvägar, som är drabbade vid astma, har en god känslighet för ß2-stimulerare är väl dokumenterat. De små bronkerna har dock en mycket lägre känslighet för dagens bronkvidgare, vilket egentligen inte är överraskande. Att det finns en differentierad känslighet för reglerande faktorer i vävnader på olika nivåer är vanligt i kroppen. I till exempel kärlsystemet skiljer sig kontraktionsregleringen i stora kärl fullständigt från regleringen i små kärl (nervös kontra lokal myogen kontroll).

Källor:
Skogvall S, Dalence-Guzmán MF, Berglund M, Svensson K, Mesic A, Jönsson P, Persson CG, Sterner O. Discovery of a potent and long-acting bronchorelaxing capsazepinoid, RESPIR 4-95. Pulm Pharmacol Ther. 2008;21(1):125-33.

Bolagets hypotes om orsaken till KOL-obstruktionen

KOL orsakas vanligtvis av rökning. Cigarettrök innehåller hundratals skadliga ämnen, däribland tungmetaller såsom kvicksilver. Det är känt att kvicksilver ökar halten av fria syreradikaler såsom väteperoxid (H₂O₂) i många celler i kroppen genom att minska nedbrytningen av de fria syreradikaler som normalt bildas. Bolagets grundare har visat att just den intra-cellulära koncentrationen av H₂O₂ är avgörande för dessa cellers aktivitet och deras frisättning av en kraftfull relaxerande faktor (Epithelium Derived Relaxing Factor, EpDRF).

PharmaLundensis hypotes är att kvicksilvret i cigarettröken ökar NEE-cellernas halt av H₂O₂, vilket stänger av dem och leder till en mindre produktion av EpDRF, vilket i sin tur leder till en kraftig sammandragning i de små bronkerna, vilket ger den välkända ß2-resistenta KOL-obstruktionen. Om man minskar halten av kvicksilver i NEE-cellerna kan man, enligt Bolagets hypotes, reaktivera dem och få en normal frisättning av EpDRF och därigenom i bästa fall en normal lungfunktion.

Varför kan oralt intag av GMP-jodkol ge en förbättrad lungfunktion?

GMP-jodkol skall tas oralt (via munnen) och det kan förväntas att passera mag-tarmkanalen relativt opåverkat. Det kommer inte att gå in i blodet, eftersom kolpartiklarna är för stora för att kunna absorberas. Hur kan det då komma sig att GMP-Jodkol kan utsöndra kvicksilver från lungorna, och därmed förbättra lungfunktionen?
Kvicksilver utsöndras normalt i avföringen. Det är dock så att många typer av kvicksilverföreningar uppvisar ett så kallat entero-hepatiskt kretslopp. Detta innebär att kvicksilvret utsöndras i gallan, går ut i tarmen men reabsorberas tillbaka in i kroppen till nästan 100 % längre ner i tarmen. Genom att inta joderat aktivt kol oralt, kan kvicksilver bindas i övre delen av tunntarmen när det utsöndras tillsammans med gallan. Detta förhindrar att kvicksilvret tas upp av kroppen längre ner i tarmkanalen, utan istället går ut via avföringen. Då kvicksilverdepåerna inne i kroppen står i diffusionsjämvikt, kommer en ökad utsöndring av kvicksilver i gallan att leda till en minskad kvicksilverhalt i blodet, vilket drar kvicksilver från andra depåer i kroppen inklusive från lungorna. Detta sänker kvicksilverhalten i lungvävnaden, vilket sänker den intracellulära halten av H₂O₂ i NEE-cellern. Detta återställer funktionen av NEE-cellerna som på nytt börjar frisätta sin viktiga relaxerande (avslappnande) faktor, vilket förbättrar lungfunktionen.

Kvicksilverbinding med jodkol

I de tester som utförts av Bolaget har det tydligt framgått att jodkol på ett mycket effektivt sätt binder kvicksilver. Om 0.1 g jodkol (vilket endast motsvarar ungefär en knivsudd) placeras i en liter vatten med salter motsvarande de som finns i kroppen, och därefter en hög dos kvicksilversalt tillsätts (100 ggr mer än vad som kan förväntas finnas i kroppen) så binder jodkol cirka 99 procent av kvicksilvret på en timme. Med hänsyn till  jodkolets starka kvicksilverbinding, kan man förvänta sig att även kvicksilver som kroppen utsöndrar i gallan kommer att bindas och utsöndras. Jodkol kan på så sätt minska kroppens kvicksilverdepåer.